W IV wieku wzniesiono na ruinach catabulum - głównego urzędu pocztowego w starożytnym Rzymie - kościół pod wezwaniem św. Marcelego, papieża, który zasiadał na Stolicy Piotrowej w latach 307-309, za panowania cesarza Maksencjusza. W XIV wieku w kościele umieszczono drewniany krzyż z wyobrażeniem Chrystusa. Gdy podczas pożaru w 1519 r. świątynia spłonęła doszczętnie, ze zgliszcz - ku zdziwieniu rzymian - wyciągnięto nienaruszony krucyfiks. Od tamtego dnia stał się on obiektem szczególnej czci mieszkańców Wiecznego Miasta. Umieszczono go, oczywiście, w nowym, renesansowym kościele, który wzniesiono w tym samym miejscu.
Procesje z krzyżem św. Marcelego weszły na stałe do tradycji rzymskiej. W XVI wieku powstała arcykonfraternia, której celem było ich organizowanie (działa ona po dzień dzisiejszy).
W kronikach odnotowano, że już trzy lata po pożarze, w 1522 r., gdy w Rzymie szerzyła się epidemia cholery, przez kilka dni noszono procesjonalnie krzyż ulicami miasta, by błagać Boga o zakończenie epidemii. W czasie lat świętych niesiono go z kościoła św. Marcelego, znajdującego się przy ulicy Corso, do Bazyliki św. Piotra; po raz ostatni uczyniono to w czasie Roku Świętego 1950. Natomiast w przeddzień rozpoczęcia Soboru Watykańskiego II, na życzenie Jana XXIII, krzyż przeniesiono do Bazyliki Matki Bożej Większej na triduum modlitw; 7 października 1962 r. sam papież udał się na jego adorację.
Jan Paweł II kazał umieścić krucyfiks św. Marcelego w Bazylice Watykańskiej z okazji obchodów Dnia Przebaczenia, które miały miejsce 12 marca br. Tę historyczną ceremonię śledziły miliony telewidzów, a gest Papieża obejmującego ukrzyżowanego Chrystusa urósł do rangi jednego z symboli Pontyfikatu.
Krzyż pozostanie w Bazylice przez cały okres Wielkiego Postu.